Science:科学家给衰老小鼠换血,大脑变年轻了

zhimazhan 2020-07-11 17:21 149

摘要:锻炼是研究最充分、最有效的保护大脑免受与年龄相关的认知能力下降的方法之一,而且已经被证明可以提高那些有神经退行性疾病风险的人的认知能力,比如阿尔茨海默病和额颞叶...

锻炼是研究最充分、最有效的保护大脑免受与年龄相关的认知能力下降的方法之一,而且已经被证明可以提高那些有神经退行性疾病风险的人的认知能力,比如阿尔茨海默病和额颞叶痴呆。

但是,许多老年人由于身体限制或残疾而无法定期锻炼,因此,研究人员长期以来一直在寻找能给身体活动水平低的人带来同样的神经益处的疗法。

本周,Science 杂志发表了一项重磅发现,美国加州大学旧金山分校、Edythe Broad 再生医学和干细胞研究中心的科学家们在小鼠身上进行的一项新研究显示,那些久卧不动的年老小鼠,在接受经常运动的年轻小鼠的血浆注射后,无需自己蹬跑步轮,就能获得大脑恢复再生的神奇效果。

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这项新研究还发现,在小鼠运动后,肝脏分泌的一种名为 GPLD1 的蛋白质进入血液,从而介导了这一“换血变年轻”的神奇效应。更重要的是,研究人员还发现,在身体活跃的老年小鼠血浆中,GPLD1 也会增加。

研究人员表示,这一发现可能会带来新的疗法(换血?),为那些由于身体限制而无法锻炼的人,提供只有锻炼才能带来的神经保护作用。

当然,这项研究更重要科研价值在于,表明了运动对神经系统的益处可以通过血液循环因子传递,同时发现了一种很少被研究的肝脏蛋白,可能与运动对衰老大脑的好处有关,为抗衰老药物研发奠定基础。

血液中的神奇物质

加州大学旧金山分校解剖学、物理治疗和康复科学系助理教授 Saul Villeda 的实验室,之前曾发现,存在于幼龄小鼠血液中的生物因子,可以使衰老的小鼠大脑恢复活力,相反,老龄小鼠血液中的生物因子,可以使幼龄小鼠过早地出现与年龄相关的认知衰退。

这些先前的研究结果促使 Villeda 实验室的研究生 Alana Horowitz 和博士后 Xuelai Fan 等人去研究血液交换对于不锻炼老年小鼠的好处。

Horowitz 和 Fan 从定期锻炼了七周的成年小鼠和老年小鼠身上提取血液,并将其注射给那些基本不运动的老年老鼠,结果发现,经过四周的输血治疗,不运动老年小鼠的学习和记忆能力有了显著提高,并且能够与那些经常锻炼的小鼠相媲美。

当他们检查这些被输血治疗的小鼠大脑时,研究人员发现了海马体区域新神经元产生增强的证据。而且研究人员还发现,无论年龄大小,只要是经常运动的小鼠,其血浆都能改善不运动衰老小鼠的海马体功能。

为了进一步探究血液中哪些特定的生物因素可能是这些效应背后的原因,Horowitz、Fan 和同事们又测量了经常运动小鼠和不运动小鼠血液中各种生物因子的含量。

最终筛选出 30 种潜在蛋白质,令研究人员惊讶的是,其中 19 种都来自肝脏,而且许多蛋白质之前已经被发现与控制人体新陈代谢的功能有关。

其中有两种特殊的蛋白质——Gpld1 和 Pon1——对代谢过程特别重要。由于以为涉及 Gpld1 功能的研究特别少,研究人员决定选择 Gpld1 进行更详细的研究。

结果发现,小鼠在运动后血液循环中 Gpld1 增加,并且 Gpld1 水平与小鼠认知能力的提高密切相关。

然后研究人员又对加州大学旧金山分校记忆与衰老中心收集的人体数据进行分析,发现与不太活跃的老年人相比,健康、活跃的老年人血液中 Gpld1 的含量也较高。

这也进一步证实了 Gpld1 的神奇作用。

为了验证 Gpld1 自身是否能驱动所观察到的锻炼带来的好处,研究人员使用基因工程来诱导老年小鼠的肝脏产生过量的 Gpld1,然后测量这些小鼠在认知和记忆各个方面的表现。

令他们惊讶的是,三周的治疗产生的效果与六周的常规锻炼相似,同时海马体中新神经元的生长也显著增加。

返老还童的捷径:换血

“通过血浆来传递锻炼的功能益处,增加了目前对通过血浆返老还童的研究兴趣,有望作为一种延缓或逆转衰老过程的干预手段。”在 Science 杂志同期发表的评论文章中,俄克拉荷马大学 Victor Ansere 和 Willard Freeman 写道。

实际上,换血治病的传说,古来有之。尤其是换年轻人的学,来让衰老之人“返老还童”。而近年来的一些科学研究表明,通过换年轻血液来实现“变年轻”确实有一定科学依据。

2005 年,斯坦福大学的 Thomas Rando 教授在《自然》上发表了一项异种同生(parabiosis)的小鼠实验结果,发现大部分与年轻小鼠交换血液的老年老鼠都变年轻了。这一发现,也惊动了整个再生和老年医学界。

2014 年,哈佛大学干细胞与再生生物学系联合主席 Amy J. Wagers 和哈佛大学干细胞与再生生物学教授 Richard T. Lee 等人发现,在暴露于年轻小鼠的血液中 4 周后,老年小鼠的心脏肥大急剧消退,并伴有心肌细胞大小减少和分子重塑。

同年,斯坦福神经学家 Tony Wyss-Coray 等人,发现年轻人的血液逆转了与年龄有关的小鼠认知功能和突触可塑性损伤。相关实验论文发表之后,负责人 Tony Wyss-Coray 还在加州创建了一家叫做 Alkahest 的公司,致力于用该手段研究血浆输入对老年痴呆症的疗效,其启动资金来源于一名香港的亿万富翁,年轻血浆输注对阿尔茨海默病改善研究的临床 1 期结果也于 2019 年公布。基于对年轻血液可以使许多器官再生的开创性发现,也被《科学》杂志评为年度突破性发现。

虽然说,有关换血疗法的正经科研成果一个接一个,但距离实现大家所谓的直接“返老还童”,还很遥远。一方面,科学家们对于年轻血液中起作用的潜在因子,还不是十分了解;另一方面,通过向衰老之人输注年轻血液,也面临着巨大的安全风险和道德挑战。

与这些想要实现直接换血变年轻的研究不同,加州大学旧金山分校的研究人员找到了引起神奇效应的确切血液因子,这样为尝试开发相关抗衰老药物,奠定了基础。

为抗衰老的药物研发打开大门

如果有一种药物能对大脑产生和锻炼一样的好处,每个人都会服用。现在,我们的研究表明,至少其中的一些好处有一天可能以药丸的形式出现。”Saul Villeda 说。

的确,抛却换血这种方式不谈,锻炼对大脑的好处可以通过一种蛋白质获得,这一发现已经为帮助保护大脑衰老的药物打开了大门。

毕竟锻炼的健康益处是众所周知且毋容置疑的,尤其是对衰老大脑的再生和认知功能的影响。因此,运动被认为有助于促进健康地衰老,并能减轻与年龄有关的神经退行性疾病。然而,对一些老年人来说,身体虚弱或健康状况不佳妨碍了他们锻炼的能力,这就突出了需要采取与锻炼具有类似治疗效果的可获得的方法。

说实话,我没想到能成功地找到一种分子,能够解释锻炼对大脑的诸多好处。似乎更有可能的是,锻炼会产生许多微小的、微妙的效果,加起来就会产生很大的好处,但这很难区分开来。” Villeda 补充说,“当我看到这些数据时,我完全惊呆了。”

进一步的实验室实验表明,由肝脏产生的 Gpld1 不会通过所谓的血脑屏障(血脑屏障能够保护大脑免受血液中的有毒或感染性物质的伤害);相反,这种蛋白质似乎是通过减少体内炎症和血液凝固的途径对大脑产生了影响。凝血和炎症都随着年龄的增长而升高,并与痴呆和与年龄相关的认知能力下降有关。

研究人员表示,“肝脏对身体活动做出反应,并通过这种蛋白质让衰老的大脑变得年轻,据我们所知,这是肝脏与大脑交流的一个很好的例子,而之前没有人知道它的存在。这让我想知道,我们在神经科学中还遗漏了什么,我们在很大程度上忽略了其他器官可能对大脑产生的戏剧性影响,反之亦然。”

目前, Villeda 实验室正致力于更准确地了解 Gpld1 如何与其他生物化学信号系统相互作用,以产生它的大脑促进作用,希望能够确定治疗的具体目标。有朝一日,这些研究结果将有望变成针对大脑衰老的全新治疗方法。

资料来源:https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-07/aaft-bpc070620.phphttps://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-07/uoc--bbo063020.phphttps://science.sciencemag.org/cgi/doi/10.1126/science.aaw2622https://science.sciencemag.org/cgi/doi/10.1126/science.abc8830Conboy I M, Conboy M J, Wagers A J, et al. Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment[J]. Nature, 2005, 433(7027): 760.Loffredo F S, Steinhauser M L, Jay S M, et al. Growth differentiation factor 11 is a circulating factor that reverses age-related cardiac hypertrophy[J]. Cell, 2013, 153(4): 828-839.Villeda S A, Plambeck K E, Middeldorp J, et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice[J]. Nature medicine, 2014, 20(6): 659.Sharon J S, Deutsch G K, Tian L, et al. Safety, tolerability, and feasibility of young plasma infusion in the plasma for Alzheimer Symptom Amelioration Study: a randomized clinical trial[J]. JAMA neurology, 2019, 76(1): 35-40.

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